3月16日，中國科學技術大學生命醫(yī)學部朱濤教授課題組在Nature Communications上發(fā)表題為Cancer Stem Cell Regulated Phenotypic Plasticity Protects Metastasized Cancer Cells from Ferroptosis的研究論文。

腫瘤干細胞具有自我更新、高度轉移和治療抵抗能力，其在腫瘤的惡性進展中發(fā)揮著關鍵作用。腫瘤干細胞和非腫瘤干細胞群體在腫瘤發(fā)展過程中維持著亞群間的動態(tài)平衡，每個亞群都可以重構出整個腫瘤細胞群體。但維持腫瘤細胞亞群間動態(tài)平衡的機制，及這種現(xiàn)象在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用尚不清楚。

課題組首先通過體外共培養(yǎng)及小鼠體內共移植研究體系，發(fā)現(xiàn)乳腺癌腫瘤干細胞可以通過分泌細胞因子負反饋抑制其自身干細胞特性。通過高通量篩選、熒光素酶報告等實驗，他們發(fā)現(xiàn)DKK1在腫瘤干細胞分泌組中發(fā)揮關鍵作用。進一步功能實驗表明，腫瘤干細胞調控的自主性抑制作用可以促進遠端轉移處的腫瘤干細胞脫離靜息狀態(tài)，促進轉移灶的克隆化增殖。在多種乳腺癌轉移模型中，DKK1的小分子抑制劑幾乎可以完全阻斷肺轉移的發(fā)生。

鐵死亡是一種非凋亡的細胞死亡過程，與細胞的異常代謝及脂質過氧化相關。相較于原位乳腺癌，肺轉移灶處于高活性氧及高鐵死亡的壓力下。本研究表明，腫瘤干細胞由于其高侵襲特性，在肺轉移灶相對富集，富集的腫瘤干細胞可以分泌DKK1負反饋抑制其干細胞特性。由于腫瘤干細胞對鐵死亡高度敏感，DKK1調控的腫瘤干細胞特性抑制可以保護肺轉移細胞免受鐵死亡，促進轉移灶的生長。

這項研究創(chuàng)新性提出了抑制腫瘤的轉移性克隆化增殖步驟，而非腫瘤侵襲步驟可以有效抑制腫瘤轉移的發(fā)生。綜上，這項工作闡明了腫瘤干細胞調控的表型可塑性在腫瘤轉移性定植中的作用，并提供了抑制轉移的創(chuàng)新治療策略。

中國科學技術大學生命醫(yī)學部武明明和張肖為本文的共同第一作者。中國科學技術大學生命醫(yī)學部朱濤教授、清華大學深圳國際研究生院Peter E.Lobie教授(科大兼職教授)為本文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委和科大新醫(yī)學基金的資助。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29018-9

（生命科學與醫(yī)學部、科研部）